|
|
Synthesis of fluorinated nucleosides
Nguyen, Van Hai ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Baszczyňski, Ondřej (oponent)
Klíčový intermediát 6-amino-7-jodo-7-deazapurin 3'-deoxy-3'-fluororibonukleosid byl syntetizován přes vícekrokových sekvenčních reakcích, které byly zahájeny z komerčně dostupné D-xylózy a 6-chloro-7-deazapurinu. Syntetická strategie byla založena na fluorace cukru a následná glykosylace s odpovídající nukleobází. Fluorace 5-chráněného-1,2- isopropylidin xylózy s odlišnými chránicími skupinami v pozici 5 vždy vedla k eliminaci produktu. Později bylo zjištěno, že isopropylidin vnucuje konformaci, která nepreferuje substituci. Během rozsáhlé optimalizace bylo zjištěno, že DAST je optimálním fluoračním činidlem. Fluorace byla prováděna na 2,3-nechráněné xylózy, která následně byla použitá na glykosylace. Po několika neúspěšných pokusů o "protection group free" glykosylace, Vorbrüggenova glykosylace byla úspěšná a bylo získáno 3'-fluoro nukleosid s dobrým výtěžkem. Při použití Vorbrüggenovy glykosylace je potřeba ochránit OH skupinu na C2 benzoylem. Ochráněný nukleosid následně byl aminován a odchráněn pomocí roztoku NH3 a 1,4-dioxanu. Získaný klíčový intermediát byl použit na syntézu malou série 6-amino-7-hetaryl nuklesosid pomocí Pd-katalyzováné Suzuki reakce ve vodném prostředí. Série 6-amino-7- hetaryl-7-deazapurin-3-fluororibonukleosidy byla nasytetizována a otestována pro její biologické účinky....
|
|
| |
|
|
Synthesis of fluorinated nucleosides
Nguyen, Van Hai ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Baszczyňski, Ondřej (oponent)
Klíčový intermediát 6-amino-7-jodo-7-deazapurin 3'-deoxy-3'-fluororibonukleosid byl syntetizován přes vícekrokových sekvenčních reakcích, které byly zahájeny z komerčně dostupné D-xylózy a 6-chloro-7-deazapurinu. Syntetická strategie byla založena na fluorace cukru a následná glykosylace s odpovídající nukleobází. Fluorace 5-chráněného-1,2- isopropylidin xylózy s odlišnými chránicími skupinami v pozici 5 vždy vedla k eliminaci produktu. Později bylo zjištěno, že isopropylidin vnucuje konformaci, která nepreferuje substituci. Během rozsáhlé optimalizace bylo zjištěno, že DAST je optimálním fluoračním činidlem. Fluorace byla prováděna na 2,3-nechráněné xylózy, která následně byla použitá na glykosylace. Po několika neúspěšných pokusů o "protection group free" glykosylace, Vorbrüggenova glykosylace byla úspěšná a bylo získáno 3'-fluoro nukleosid s dobrým výtěžkem. Při použití Vorbrüggenovy glykosylace je potřeba ochránit OH skupinu na C2 benzoylem. Ochráněný nukleosid následně byl aminován a odchráněn pomocí roztoku NH3 a 1,4-dioxanu. Získaný klíčový intermediát byl použit na syntézu malou série 6-amino-7-hetaryl nuklesosid pomocí Pd-katalyzováné Suzuki reakce ve vodném prostředí. Série 6-amino-7- hetaryl-7-deazapurin-3-fluororibonukleosidy byla nasytetizována a otestována pro její biologické účinky....
|
|
|
Synthesis of novel cytostatic deazapurine nucleosides and pronucleotides
Perlíková, Pavla ; Hocek, Michal (vedoucí práce) ; Jindřich, Jindřich (oponent) ; Hlaváč, Jan (oponent)
Byly navrženy syntézy tří typů fosfátových proléčiv 6-hetaryl-7-deazapurinových ribonukleosidů pomocí cross-couplingových reakcí katalyzovaných palladiem. Výsledné cykloSal- a fosforamidátové pronukleotidy a oktadecylfosfáty byly testovány na cytostatickou aktivitu vůči nádorovým buněčným liniím. Ukázalo se, že aktivita cykloSal-fosfátů je srovnatelná s aktivitami příslušných ribonukleosidů. Významný pokles aktivity byl pozorován u fosforamidátových pronukleotidů. Oktadecylfosfáty byly zcela neaktivní. 6-hetaryl- 7-deazapurinové ribonukleosidy s objemnými skupinami v poloze 6 silně a selektivně inhibovaly adenosin kinázu z Mycobacterium tuberculosis. 6-hetaryl-7-deazapurinové nukleosidy modifikované v poloze 2': 2'-O-methylribonukleosidy, arabinonukleosidy a 2'-deoxy-2'-fluorribonukleosidy byly připraveny z ribonukleosidu transformací funkčních skupin. Příprava 6-hetaryl-7-deazapurinových 2'-deoxy-2',2'-difluor-erythro-pentofuranosyl nukleosidů byla založena na glykosylaci 6-chlor-7-deazapurinu příslušným cukerným činidlem a následnou cross-couplingovou reakcí a odchráněním. Přestože výtěžky byly nízké a separace anomerů obtížná, 6-hetaryl-7-deazapurinové 2'-deoxy-2',2'-difluor-erythro- pentofuranosyl nukleosidy pro testování cytostatické aktivity byly připraveny v dostatečném množství. Většina...
|
host ::
RSS.